Dal 1272, dopo quattro anni di residenza parigina, Tommaso torna a Napoli con l'incarico da parte del suo ordine, di impiantarvi uno studium generale di teologia, cioè riorganizzare la Facoltà di Teologia presso l'Università di Napoli. Qui T. tiene diverse lecturae: un corso generale sull'epistolario paolino: la Expositio et Lectura super Epistulas Pauli Apostoli, in cui solo il commento di Rom 1-8 è certamente di T., mentre il resto della reportatio non è stato da lui rivisto, e un corso sui Salmi, la Postilla super Psalmos. Si impegna nel continuare la tertia pars della Summa e a rispondere ai diversi quesiti teologici e alle richieste di opere che gli vengono poste. Fu anche predicatore, probabilmente sul Padre Nostro, in lingua volgare e avrà anche l'incombenza di occuparsi di alcuni affari ereditari di famiglia. Durante questo ultimo soggiorno napoletano, ebbe una forte esperienza mistica, storicamente molto vicina alla certezza, nella Basilica di San Domenico Maggiore, quando il crocifisso lo apostrofò di quel bene scripsisti de me, Thoma. Molto simile a questa esperienza, fu quella che accadde nell'autunno del 1273, quando le testimonianze concordano nel narrare che T. ebbe uno straordinario cambiamento durante la celebrazione dell'eucarestia, la qualcosa provocò in lui la ferma decisione di non scrivere né dettare più alcunché ai suoi segretari. Al fido Reginaldo obiettante, dichiarò: Non posso più. Tutto ciò che ho scritto mi sembra della paglia rispetto a ciò che ho visto. Da quel momento T. entrò in uno stato di abbattimento che lo costrinse a letto e spinse i suoi superiori a inviarlo presso la sorella Teodora, nel castello di Sanseverino (presso Salerno), nella speranza che si riavesse. Vi restò solo per poco tempo, fino all'inizio del 1274. Il Papa Gregorio X, infatti, lo voleva presente all'imminente Concilio di Lione, convocato in vista dell'unione con la Chiesa d'oriente. All'inizio del faticoso viaggio di trasferimento, presso Teano, T. assorto e distratto, battè violentemente la testa contro i rami di un albero caduto. Dopo qualche altro giorno di viaggio si fermò presso la nipote Francesca a Maenza, nei pressi dell'odierna città di Latina; lì si aggravò, rifiutandosi di prendere cibo. Sollecitato dal medico curante a nutrirsi, espresse l'innocente desiderio di mangiare delle aringhe o acciughe fresche, assaggiandole appena. Ripreso il viaggio, fu di nuovo costretto a fermarsi all'abbazia cistercense di Fossanova, dove giacque malato per circa un mese, circondato dalle premure dei monaci. Ricevette il viatico nei primi giorni di marzo, pronunciando una commovente e notissima professione di fede eucaristica; Fr. Reginaldo ascoltò la sua ultima confessione. Ricevette poi l'unzione degli infermi e, alle prime ore del mattino del 7 marzo 1274, morì, appena cinquantenne. A giudizio degli storici, la sua improvvisa morte è probabilmente collegabile o con l'esperienza spirituale/psichica, certo traumatica vista la decisione di smettere di scrivere, avuta in San Domenico Maggiore poco tempo prima, o all'incidente avuto per strada, che forse gli provocò un'emorragia cerebrale. Nessun credito, perché solo leggendaria, ha l'ipotesi che T. sia stato avvelenato, forse per ordine di Carlo d'Angiò. Peraltro, sia la Cronica di G. Villani che la Comedia di Dante, conoscono già questa diceria, ma gli storici contemporanei sono d'accordo nello scartarla perché priva di fondamento storico. Sembra, invece, più verosimile che la grande energia fisica ed intellettuale fino ad allora spesa, senza riserve, da T. nell'insegnamento, nella redazione delle sue opere e negli innumerevoli spostamenti disagevoli e corredati da impegni di predicazione, abbiano prodotto in lui una spossatezza generale, che unita all'esperienza mistica, abbia determinato l'annientamento delle sue forze. Le esequie di T. furono solennemente celebrate nella Chiesa dell'Abbazia e il suo corpo inumato nel chiostro della medesima. Nel 1369 il corpo fu inviato a Tolosa, dove restò fino alla rivoluzione francese, quando fu trasferito altrove per sicurezza. Vi ritornò definitivamente nel 1974, settimo centenario della sua morte.