Dal 1261 Tommaso è nominato lettore conventuale ad Orvieto, dove svolge un'attività intensissima: termina la stesura della Contra gentiles, compie numerosi viaggi in qualità di predicatore generale del suo ordine, si occupa della formazione permanente dei frati, per i quali intraprende un insegnamento regolare dogmatico con finalità pastorali, rettificando quindi notevolmente l'insegnamento tradizionale. Come Magister commenta la Scrittura, in particolare il libro di Giobbe (Expositio super Iob ad litteram). Molteplice fu l'attività letteraria: compone diverse piccole opere in risposta alle richieste a lui rivolte da Papi, Vescovi, discepoli e amici: il De emptione et venditione sulla speculazione finanziaria, tema che fa entrare il pensiero di T. in relazione ai problemi del suo tempo; il Contra errores graecorum, su richiesta di Urbano IV, che è in realtà un esame di un lacunoso e enfatico florilegio di testi patristici greci, che vengono criticamente esaminati; il De rationibus fidei ad Cantorem Antiochenum, che dà preziose indicazioni metodologiche su come usare gli argomenti di ragione per difendere la verità cristiana contro i non credenti o gli argomenti di fede contro gli eretici cristiani; la Expositio super primam et secundam decretalem, così venivano chiamati il Credo Firmiter e un testo dogmatico antigioachimita del Lateranense IV; il De articulis fidei et ecclesiae sacramentis, sintesi dottrinale su fede e sacramenti, compresi gli errori relativi più frequenti; il Super librum Dionysii De divinis nominibus, opera che T. conosce fin da Colonia e che desidera approfondire, data la sua presunta autorità apostolica. Il carattere neoplatonico dell'opera, insieme alle forti analogie storico salvifiche, incideranno molto sul pensiero di T. Sempre ad Orvieto T. compose due testi liturgici: l'Officium de festo Corporis Christi ad mandatum Urbani Papae, la cui autenticità non è ancora assoluta, ma che ben si situa nell'evoluzione spirituale cristologica di T., tesa alla visione escatologica sperimentale del Cristo glorioso partendo dall'esperienza arcana, ma reale, che di Lui ci fornisce l'eucaristia, e l'inno liturgico Adoro te. L'importante Glossa continua super Evangelia, molto conosciuta e diffusa come Catena aurea viene iniziata in questo periodo su richiesta di Papa Urbano IV, ma sarà terminata a Roma, più tardi: si tratta di un commentario, versetto per versetto, ai quattro vangeli, redatto con l'ausilio di molte citazioni esegetiche dei Padri della Chiesa, di cui T. sembra avere una notevolissima conoscenza per il suo tempo e che considera pienamente come fonti della teologia. T. vi utilizza precedenti raccolte personali. L'opera fu redatta con l'aiuto di più segretari e di traduttori dal greco.